Інформація по найменуванню
Тарцева табл. п/о 100 мг № 30
ТАРЦЕВА
табл. в/о 100 мг, 30, мг, 100
Ідентифікатори
Код Моріон: 88289
Barcode: 4601907001129
УКТЗЕД: 3002109900
Класифікація ATX (ATC): L01X E03: Ерлотиніб
Міжнародна класифікація INN: ЕРЛОТИНІБ
Входить в групу: Лікарські засоби
Відомості про державну реєстрацію
Номер реєстраційного посвідчення: UA/5372/01/02
Дата реєстрації: 05.10.11
Дата закінчення реїєстрації: 05.10.16
Режим відпуску
УВАГА! Відпуск з аптек та їх структурних підрозділів здійснюється виключно за рецептом лікаря!
Власник ліцензії
Назва підприємства: Рош
Адреса: Швейцарія
Виробник продукції
Назва підприємства: Рош
Адреса: Швейцарія
Додаткові відомості
» Відповідно до програми лояльності, на дане найменування ви можете отримати знижку в розмірі 3-7%.
Можливі аналоги, що є в наявності
Всього знайдено по запиту: 0
Кількість позицій на сторінку: 100
Препарат | А1 | А2 | А3 | ОДКЛ |
---|---|---|---|---|
Нажаль, за даною умовою препаратів не знайдено. |
ТАРЦЕВА (TARCEVA)
ERLOTINIBUM L01X E03
Roche
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. п/о 100 мг, № 30
Эрлотиниб | 100 мг |
№ UA/5372/01/02 от 05.10.2011 до 05.10.2016
табл. п/о 150 мг, № 30
Эрлотиниб | 150 мг |
1 таблетка содержит 100 мг эрлотиниба в виде 109,29 мг эрлотиниба гидрохлорида или 150 мг эрлотиниба в виде 163,93 мг эрлотиниба гидрохлорида.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, опадри белый (Y-5-7068), в таблетках 25 мг опакод желтый (S-8-22868), в таблетках 100 мг опакод серый (S-8-27633), в таблетках 150 мг опакод коричневый (S-8-26595).
№ UA/5372/01/03 от 05.10.2011 до 05.10.2016
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика
Эрлотиниб — мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека I типа/ EGFR — рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. HER1/EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или вызывает их гибель.
Фармакокинетика
Экспозиция
После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана Cmax в плазме крови составляет 1,995 нг/мл и достигается приблизительно через 4 ч. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана минимальной концентрации (Cmin) эрлотиниба в плазме крови составляет 1,238 нг/мл. Медиана AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 мкг·ч/мл.
Всасывание
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Согласно данным исследования у здоровых добровольцев биодоступность эрлотиниба составляет 59%. Употребление пищи может повышать биодоступность эрлотиниба.
После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет около 5%.
Распределение
Воображаемый объем распределения составляет 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба равняется 1,185 нг/г ткани, что составляет 63% от Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли — 160 нг/г, что отвечает 113% Cmax в плазме крови в равновесном состоянии. Исследование относительно изучения распределения в тканях меченного 14C эрлотиниба после перорального приема у безтимусных мышей с мутацией по гену nude с HT5 опухолевым ксенотрансплантантом (с применением общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. Cmax в ткани составляла около 73% концентрации эрлотиниба в течение 1 ч.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, главным образом при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит при участии CYP 3A4 в кишечнике, CYP 1A1 — в легких, CYP 1B1 — в ткани опухоли, которая потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. In vitro 80–95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP 3A4. Метаболизм происходит тремя путями:
1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с дальнейшим окислением до карбоновых кислот;
2) окисление ацетиленовой части молекулы с дальнейшим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;
3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой части молекулы.
Основные метаболиты образовываются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сопоставимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична таковой эрлотиниба.
Выведение
Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90%), почками выделяется небольшое количество перорально введенной дозы.
Клиренс
При монотерапии препаратом Тарцева средний клиренс составлял 4,47 л/ч, а средний T½ — 36,2 ч. Поэтому можно ожидать, что равновесная концентрация будет достигнута на 8-й день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расовой принадлежностью больного не выявлено. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина, альфа-1 кислого гликопротеина и курения в данное время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение — у курильщиков (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сочетанное применение эрлотиниба и гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба в плазме крови.
Фармакокинетика в особых популяциях
Специальные исследования у детей и пациентов пожилого возраста не проводили.
Нарушение функции печени
Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) сравниваемая с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень.
Нарушение функции почек
Эрлотиниб и его метаболиты выделяются почками в незначительных количествах — <9% принятой однократно дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводили.
Курильщики: результаты фармакокинетического исследования с участием некурящих лиц и курильщиков показали, что курение повышает клиренс и уменьшает экспозицию эрлотиниба. Снижение экспозиции у курильщиков происходит в основном вследствие индукции CYP 1A1 в легких и CYP 1A2 — в печени.
У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого Cmin составляла 0,65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих лиц, у курильщиков, которые курили ранее (1,28 мкг/мл). При этом вероятный клиренс эрлотиниба повышается на 24%.
При повышении дозы эрлотиниба до 150–300 мг (максимально переносимая доза) отмечено дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. Cmin эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1,22 мкг/мл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
ПОКАЗАНИЯ:
немелкоклеточный рак легкого.
Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе платины.
Местно-распространенный или метастазирующий немелкоклеточный рак легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии.
При назначении Тарцевы следует учитывать факторы, связанные с продленным выживанием. Преимущества относительно выживания или другие клинически значимые эффекты лечения не были продемонстрированы у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста.
Рак поджелудочной железы.
Метастатический рак поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.
При назначении Тарцевы следует учитывать факторы, связанные с продленным выживанием.
Преимущества относительно выживания не были продемонстрированы у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.
ПРИМЕНЕНИЕ:
метастазирующий немелкоклеточный рак легкого: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 150 мг 1 раз в сутки длительно.
Рак поджелудочной железы: препарат принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды по 100 мг 1 раз в сутки длительно в комбинации с гемцитабином.
Если у пациента на протяжении первых 4–8 нед лечения не появляется кожная сыпь, в дальнейшем терапию препаратом Тарцева следует продолжить.
При необходимости коррекции дозу препарата необходимо снижать постепенно по 50 мг. При одновременном применении Тарцевы с субстратами и модуляторами CYP 3A4 может возникнуть необходимость в коррекции дозы.
Особые указания относительно дозирования
В случае необходимости коррекции дозу препарата рекомендуется снижать постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Однако необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу Тарцевы необходимо снизить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения Тарцевы у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали, поэтому применять Тарцеву у таких пациентов не рекомендуется.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучали.
Курильщики: курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у больных с немелкоклеточным раком легкого, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и продолжительная безопасность приема в дозе, превышающей рекомендуемую начальную дозу, не установлены у больных, которые продолжают курить.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому другому компоненту препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Клинические исследования
Безопасность Тарцевы оценивали на основании данных свыше 1200 больных, получивших не менее одной дозы Тарцевы 150 мг в монотерапии, и более 300 больных, получавших Тарцеву в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином.
Монотерапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии
Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь и диарея (любой степени, 75 и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III/IV степени тяжести отмечали у 9 и 6% больных с немелкоклеточным раком легкого, получавших Тарцеву, каждая из которых требовала прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы у 6 и 1% больных соответственно. Среднее время до возникновения сыпи — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.
Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% у больных с местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной одной или больше схем химиотерапии, получавших Тарцеву 150 мг как монотерапию, представлены ниже.
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Со стороны метаболизма и питания: анорексия.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.
Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, сухость кожи.
Общие нарушения и реакции в месте введения: слабость.
Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии.
Профиль безопасности у пациентов, которые получали поддерживающую терапию местно-распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, сравнивали с таковым у больных с местно-распространенным или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективности одной или более схем химиотерапии.
Наиболее частыми побочными эффектами являются сыпь и диарея (любой степени, 49 и 20% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарею III степени тяжести отмечали у 6 и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не выявлена. Сыпь и диарея III/IV степени тяжести требовали прекращения терапии у 1 и <1% больных соответственно. Коррекция дозы в связи с сыпью и диареей требовалась у 8,3 и 3% пациентов соответственно.
Тарцева в комбинации с химиотерапией
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, являлись слабость, сыпь и диарея. Сыпь и диарею III/IV степени тяжести отмечали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней, каждая сиз которых требовала снижения дозы у 2% больных и прекращения терапии у 1% больных.
Побочные эффекты у пациентов, получавших Тарцеву 100 мг в комбинации с гемцитабином:
Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
Со стороны метаболизма и питание: уменьшение массы тела.
Со стороны психической сферы: депрессия.
Со стороны ЦНС: головная боль, нейропатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: кашель.
Со стороны ЖКТ: диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: лихорадка, повышенная утомляемость, озноб.
Побочные эффекты у больных, получавших Тарцеву 150 мг как монотерапию и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), в том числе отдельные случаи.
Со стороны ЖКТ: случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения Тарцевы отмечали редко (у <1% больных), в отдельных случаях с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП. Отмечали случаи желудочно-кишечного кровотечения (в том числе отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП.
Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени (включая повышение АлАТ, АсАТ, билирубина), возникали часто и в основном быстро исчезали, были легкой или и умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Редко сообщалось о печеночной недостаточности (в том числе фатальные случаи). Сопутствующими факторами были заболевания печени, одновременное применение гепатотоксичных лекарственных средств.
Со стороны органа зрения: случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения Тарцевы отмечали очень редко, конъюнктивита — часто (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Аномальный рост ресниц включал: врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевания легких, включая ИЗЛ с фатальным исходом, редко отмечали у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Носовые кровотечения выявляли часто у больных с немелкоклеточным раком легкого/раком поджелудочной железы.
Со стороны кожных покровов: сыпь выявляли очень часто, в целом она возникала в виде эритематозной и папуло-пустулезной сыпи легкой или средней тяжести. Сыпь могла возникать или прогрессировать на участках кожи, доступных для солнечного излучения. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и/или солнцезащитные экраны (например содержащие минералы). Часто отмечали преимущественно несерьезные поверхностные трещины, которые в большинстве случаев ассоциировались с сыпью и сухостью кожи. Нечасто выявляли другие кожные реакции легкой степени, такие как гиперпигментация (у <1% больных). Были зарегистрированы буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, напоминающие синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Отмечали изменения волос и ногтей, в большинстве случаев легкие: редко — паронихия; нечасто — гирсутизм, нарушения роста ресниц, бровей, ломкость ногтей.
Побочные действия, выявленные в пострегистрационный период
Со стороны кожных покровов: нечасто — изменения волос и ногтей, в основном несерьезные (гирсутизм, нарушения роста ресниц, бровей, паронихия), ломкость ногтей.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
ИЗЛ, включая ИЗЛ с летальным исходом, редко отмечали у больных с немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, которые получали Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота ИЗЛ составляла 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составляла 2,5% по сравнению с 0,4% в группе получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляла 0,6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ были связаны с одновременным или предшествующим проведением химиотерапии, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ прием Тарцевы необходимо прекратить и провести необходимое лечение.
Диарея. При возникновении умеренно выраженной или тяжелой диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с развитием дегидратации Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Зафиксированы отдельные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными при тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и/или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов в плазме крови, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность: на фоне применения Тарцевы регистрировали отдельные случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Дополнительными факторами являются сопутствующее заболевание печени в анамнезе, одновременное применение гепатотоксичных препаратов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелых изменениях функции печени лечение Тарцевой следует прекратить.
Желудочно-кишечные перфорации. Случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения Тарцевы отмечали редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации отмечают у пациентов, которые получают сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, НПВП и/или химиотерапией на основе таксанов, с пептической язвой желудка или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение Тарцевой необходимо отменить навсегда.
Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи. На фоне применения Тарцевы выявляли буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, напоминающие синдром Стивенса — Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными. При возникновении буллезных, пузырчатых и эксфолиативных поражений кожи лечение Тарцевой временно отменяют или прекращают.
Нарушение со стороны органа зрения. Случаи перфорации или язвы роговицы на фоне применения Тарцевы отмечали очень редко. Также были зарегистрированы другие нарушения со стороны органа зрения: аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит, кератит, которые являются факторами риска возникновения перфорации или язвы роговицы. При возникновении острых/прогрессирующих нарушений со стороны органа зрения, например боли в глазах, лечение Тарцевой временно отменяют или прекращают.
Взаимодействия. Тарцева может потенциально клинически значимо взаимодействовать с другими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Тарцевы в период беременности у человека недостаточно изучена. При доклиническом изучении репродуктивной токсичности эрлотиниба в дозах, близких к терапевтическим, и/или в дозах, оказывающих токсическое действие у человека, установлено наличие у него эмбриотоксических свойств. Поэтому женщинам репродуктивного возраста во время лечения и как минимум на протяжении 2 нед после его окончания следует использовать эффективные методы контрацепции. Лечение эрлотинибом у беременных может проводиться лишь при условии преобладания ожидаемого эффекта терапии для матери над потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поэтому следует учитывать и потенциальный риск влияния препарата на новорожденного, матери следует сообщить врачу о кормлении грудью до лечения препаратом. При применении препарата в период кормления грудью рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Дети. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучали.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили, тем не менее действие эрлотиниба не связано с потенциальным нарушением таких видов деятельности.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 1A2, и при участии легочных изоформ CYP 1A1. Поэтому при применении Тарцевы в комбинации с препаратами, которые метаболизируются при участии этих ферментов, или препаратов, ингибирующих или индуцирующих эти ферменты, может возникнуть необходимость в коррекции их дозы.
Ингибиторы CYP 3А4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и повышают его концентрацию в плазме крови. Ингибирование метаболизма CYP 3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки на протяжении 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax — на 69%. В случае развития токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы.
При применении Тарцевы с ципрофлоксацином, ингибитором ферментов CYP 3A4 и CYP 1A2, AUC и Cmax эрлотиниба увеличиваются на 39 и 17% соответственно. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с ингибиторами CYP 3A4 или комбинированными ингибиторами CYP 3A4/CYP 1A2. В этом случае при развитии токсического эффекта необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYP 3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. Индукция метаболизма при участии CYP 3А4 при одновременном приеме с рифампицином (600 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69% при приеме Тарцевы в дозе 150 мг.
Предыдущее лечение и одновременный прием рифампицина с однократным приемом Тарцевы в дозе 450 мг приводит к получению средней экспозиции эрлотиниба (AUC), которая составляет 57,5% таковой после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP 3А4.
Больным, которые нуждаются в сопутствующем лечении Тарцевой и потенциальными индукторами CYP 3A4 (например рифампицин), необходимо рассмотреть повышение дозы Тарцевы до 300 мг. При хорошей переносимости на протяжении больше 2 нед дозу Тарцевы необходимо повысить до 450 мг. Максимальные дозы препарата не изучали при применении по данному показанию. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Необходимо быть осторожными при назначении Тарцевы с указанными индукторами CYP 3A4. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP 3A4.
Предыдущее лечение или одновременное применение Тарцевы не приводило к изменению клиренса прототипных субстратов CYP 3A4 мидазолама и эритромицина. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP 3A4 маловероятны. Отмечено снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама на 24%, но это не было связано с влиянием на активность CYP 3A4.
Растворимость эрлотиниба зависит от показателя pH и снижается при повышении pH выше 5.
Таким образом препараты, которые изменяют pH в верхних отделах ЖКТ, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность.
При одновременном применении Тарцевы с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и Cmax в крови эрлотиниба уменьшаются на 46 и 61% соответственно. При этом Tmax и T½ не изменились.
При одновременном применении Тарцевы с ранитидином (300 мг), блокатором Н2-гистаминовых рецепторов, AUC и Cmax уменьшались на 33 и 54% соответственно. Поэтому по возможности следует избегать одновременного приема препарата Тарцева и лекарственных средств, которые уменьшают секрецию желез желудка. Маловероятно, что повышение дозы Тарцевы при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его AUC. Однако в тех случаях, когда Тарцеву назначали в разное время, то есть за 2 ч до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 15 и 17% соответственно. В случае необходимости терапии данными препаратами следует отдавать предпочтение приему блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, таких как ранитидин, в разные часы приема. Следует принимать препарат Тарцева не менее чем за 2 ч до или через 10 ч после приема блокатора Н2-гистаминовых рецепторов.
Варфарин и другие производные кумарина. Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечение, в том числе отдельные случаи с летальным исходом. У больных, получающих антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
При комбинированном применении Тарцевы и статинов повышается риск возникновения миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления отмечали редко. Курильщикам следует прекратить курение, которое приводит к индукции CYP 1A1 и CYP 1А2 и снижению экспозиции эрлотиниба на 50–60%.
В исследовании lb фазы не выявлено существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Эрлотиниб повышает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но клинически не значимому повышению экспозиции общей платины (AUC) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба. Капецитабин повышает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому повышению AUC эрлотиниба и незначительному повышению Cmax эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Эрлотиниб является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Одновременное применение Тарцевы и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может сопровождаться нарушением распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для ЦНС, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с ингибиторами Р-гликопротеина.
Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами — субстратами UGT1A1, для которых реакция конъюгации с глюкуроновою кислотой является основным путем метаболизма. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или с генетическими нарушениями, которые вызывают снижение скорости реакции глюкуронизации (например синдром Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
однократный прием эрлотиниба внутрь в дозе до 1600 мг переносится удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозе, превышающей рекомендуемую, могут отмечать тяжелые побочные эффекты: диарею, кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови. При передозировке лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
при температуре до 30 °С.
Завантажити з серверу: UA53720102_EEAA.pdf [в форматі PDF]
Прев'ю останньої сторінки інструкції: